تحرير CRISPR-Cas9 لمروجَي HBG1 و HBG2 لعلاج مرض فقر الدم المنجلي.

الخلفية

تنتج مرض الخلايا المنجلية عن عيب في وحدة بيتا-غلوبين من الهيموغلوبين البالغ؛ في ظل ظروف نقص الأكسجين، يتجمع الهيموغلوبين المنجلي، مما ينتج عنه خلايا حمراء مشوهة تتفكك وتسبب انسداد الأوعية، وتلف الأعضاء التدريجي، والموت المبكر. يحمي ارتفاع الهيموغلوبين الجنيني من المضاعفات، مما يوفر مبررًا لإعادة تنشيط تعبير غاما-غلوبين من خلال تعديل المحفزات HBG1 و HBG2.

تصميم الدراسة

أجرى الباحثون فحصًا باستخدام تقنية CRISPR-Cas9 لتحديد مناطق ترويج الجينات HBG1 و HBG2 باستخدام 72 RNA دليلي في خلايا CD34+ من متبرعين أصحاء، واختاروا الدليل (gRNA-68) الذي أعطى أعلى نسبة من الكريات الحمر الإيجابية للهيموغلوبين الجنيني للتطوير السريري كـ OTQ923. تلقى ثلاثة مشاركين يعانون من مرض فقر الدم المنجلي الشديد OTQ923 ذاتي المنشأ بعد إعدادهم بوسائل تدمير النخاع، وتمت متابعتهم لمدة تتراوح بين 6 إلى 18 شهرًا.

أبرز النتائج

في العمل قبل السريري، أظهرت خلايا CD34+ المعدلة باستخدام gRNA-68 تحريرًا مستدامًا على الهدف دون اكتشاف طفرات خارج الهدف، وأنتجت مستويات عالية من الهيموغلوبين الجنيني بعد التمايز في المختبر أو الزرع العابر إلى الفئران التي تعاني من نقص المناعة. في المشاركين الثلاثة المعالجين، تم زرع منتج خلايا الجذعية المعدلة وكان مرتبطًا بتحفيز دائم للهيموغلوبين الجنيني على مستوى الخلايا خلال فترة المتابعة المبلغ عنها.

الدلالات السريرية

تدعم هذه النتائج المبكرة تعطيل مستضدات جين غاما-غلوبين كاستراتيجية لتحرير الجينات لزيادة الهيموغلوبين الجنيني في مرض فقر الدم المنجلي الشديد. كدراسة صغيرة من المرحلة 1-2 مع متابعة محدودة، تؤسس النتائج دليلًا على الفكرة وإشارة أولية للسلامة، بينما هناك حاجة لدراسات أطول وأكبر لتأكيد الاستدامة والفائدة السريرية.

المصدر

N Engl J Med

اقرأ المقال الأصلي

المزيد من الأخبار

تصفّح آخر أخبار الجمعية ومستجدات أمراض وزراعة الكلى.

جميع الأخبار · الصفحة الرئيسية